Sinopse: Tímido, reservado e de baixa estatura, o estudante da Deimon High School, Sena Kobayakawa, é o alvo perfeito para valentões. No entanto, como resultado de fazer recados ao longo de sua vida, Sena se tornou ágil e desenvolveu uma habilidade para evitar multidões de pessoas. Depois que o astuto Youichi Hiruma — capitão do time de futebol Deimon Devil Bats — testemunha as pernas rápidas de Sena em movimento, ele coage o garoto tímido a se juntar ao seu time. Como Hiruma quer esconder a identidade de Sena de outros clubes, Sena é forçado a se esconder sob o capacete com viseira de "Eyeshield 21", um misterioso running back vestindo a camisa número 21. O lendário Eyeshield 21 pode supostamente correr na velocidade da luz e alcançou feitos notáveis ​​nos Estados Unidos durante seu tempo no Notre Dame College. Acostumado a evitar seus problemas no passado, a especialidade de Sena pode ajudá-lo a se tornar a nova arma secreta dos Deimon Devil Bats. Conforme ele interage com seus companheiros de equipe, Sena gradualmente ganha mais autoconfiança e cria laços valiosos ao longo do caminho.